Colera 2010

Vibrio cholerae es un microorganismo Gram-negativo, móvil, flagelado que prefiere el medio alcalino y solubre y que es responsable del cólera.

Es discutible desde cuando el cólera ha afectado a los seres humanos iniciándose probablemente en el subcontinente indio y el oriente medio. Lo que es cierto es que la primera pandemia de cólera comenzó en 1817 originándose en el delta del Rio Ganges y extendiéndose hacia el este hasta China y Filipinas, hacia el sur a las Islas Mauricio y Reunión y hacia el noreste hasta Persia y Turquía. Para 1823 China, Japón y Rusia Oriental estaba afectadas dandose asi la primera pandemia de cólera de que se tenga conocimiento. Desde entonces, se han producido seis pandemias más. Durante la segunda pandemia en 1830 gran parte de Europa fue afectado y cruzó el Atlántico para devastar a Canadá y desde allí extendiéndose hacia el sur para afectar a la mayoría de la costa este de lo que ahora se conoce como los Estados Unidos y desde este último también Cuba y México. Durante la tercera y cuarta pandemia el médico británico John Snow (para el momento ya bien conocido debido a su uso de éter para poner a los pacientes a dormir durante la cirugía y por ser el médico personal a la reina Victoria) comenzó a estudiar el cólera y mediante estudios epidemiológicos cuidadosos y el desarrollo de mapas concluyó en 1849, que la enfermedad era transmitidas por el agua contaminada y que la terrible epidemia de cólera en Londres en 1854 se había extendido a través del uso del agua municipal que se había contaminado insospechadamente con aguas negras. Sin embargo, no será hasta 1883, cuando la bacteria responsable del cólera fuera aislada por Robert Koch en Egipto. La llamó Vibrio cólerae debido a sus movimientos ondulantes. La séptima pandemia de cólera comenzó en Indonesia en 1961 y sigue su curso en la actualidad. El cólera reaparece en las Américas, como parte de la séptima pandemia, y después de más de 100 años de ausencia, en el Perú en 1991 durante una epidemia explosiva que se cree se inició cuando el flagelo fue transportado hasta nuestro continente por las aguas de lastre de los buques. Desde allí se extendió a otros países. Ahora, aun como parte de la Séptima pandemia, aparecio en Haití en Octubre del 2010 (en donde no había historia de la existencia de esta bacteria). Desde finales de 1992 se informó de una epidemia de cólera en Madras y otros sitios en India y Bangladesh y desde allí se extendió a otros países de Asia. Esta vez, sin embargo, el agente causal es el V. cholerae O139 y no el tradicional V. cholerae O1. Esto podría representar el inicio de una nueva (octava) pandemia.

El agente:
Vibrio cholerae es un bacilo curvo, gram-negativo, motil, flagelado, anaeróbico facultativo que prefiere el medio alcalino. Pertenece a la familia Vibrionaceae. Tiene entre otros un antígeno H flagelar y un antígeno O somático. Sólo este segundo antígeno distingue los vibrios patógenos de los no patógenos. El cólera sólo ha sido asociado con los antígenos O1 y O139.

El V. cholerae O1 se clasifica en tres serotipos (Inaba, Ogawa y Hikojima) basados en la presencia de antígenos somáticos (A, B y/o C) y en dos biotipos: Clásico, que es responsable de las seis primeras pandemias entre 1817 y 1923 y el biotipo El Tor, que es responsable no solo de epidemias esporádicas de cólera, sino también de la séptima pandemia que se inició en 1961. Los dos biotipos también varían en términos de la proporción de casos sintomáticos a casos asintomáticos que causan: el biotipo clásico causa un número igual de cada uno y el biotipo El Tor causa más infecciones asintomáticas con una proporción de aproximadamente 20 a 100 asintomáticos por cada caso sintomático.



Patogénesis:
Los vibrios ingeridos en agua o alimentos contaminados deben pasar por el ácido estomacal antes de que sean capaces de colonizar la parte proximal del intestino delgado. El número de microorganismos que se requiere para causar infección es variable con más microorganismos necesarios (1000 a 1000000) cuando el vehículo es el agua que cuando se trata de alimentos (100 a 10000). Como la acidez gástrica funciona como un factor de protección, las condiciones que disminuyen esta acidez colocan a los pacientes en un mayor riesgo de infección (gastritis crónica inducida por Helicobacter pylori, uso de antiácidos o bloqueadores de los receptores de histamina, gastrectomías, etc.). El vibrio coloniza el epitelio del intestino delgado valiéndose de diversos factores de virulencia. Aunque hay activación de aproximadamente 18 genes que estan implicados con la adaptación bacteriana a la supervivencia en el intestino, los dos factores de virulencia principales son la toxina del cólera y la toxin coregulated pili (TCP). El TCP es una estructura de proteínas filamentosas que se extiende desde la pared celular y se une a receptores en la mucosa y que con ayuda de la motilidad bacteriana logra penetrar el moco que cubre la mucosa. Las microcolonias de vibrios aumentan rápidamente en la superficie mucosa a 10000000 - 1000000000 bacterias por g. Con esta alta concentración de vibrios estrechamente conectados a la mucosa la enterotoxina puede ser eficientemente integrada directamente a las células de la mucosa. La toxina de cólera tiene una masa molecular de 84 000 kDa y consta de cinco subunidades de enlace (B) y de una fracción activa (A). Las subunidades B se unen a los receptores de gangliósido GM1 en la mucosa del intestino delgado y la subunidad A es transportada dentro de la célula donde activa la adenilato ciclasa. Esta activación con lleva a un aumento del AMP cíclico, seguido de un aumento en la secreción de cloro desde las células y la inhibición de la absorción de sodio por las células vellosas, que a su vez conduce a una avalancha masiva de líquido hacia el lumen intestinal. El volumen secretado supera la capacidad de absorción normal del intestino y el resultado es una diarrea acuosa. La mayoría de las secreciones provienen de intestino delgado, a pesar de que la toxina también inhibe la absorción de agua por el colon. El líquido diarreico contiene grandes cantidades de sodio, cloro, bicarbonato y potasio, pero poca proteína o células sanguíneas. La pérdida de líquido isotónico pero rico en electrolitos conduce a la disminución del flujo sanguíneo con la subsecuente disminución de la presión arterial y el desarrollo de shock. La pérdida de bicarbonato y potasio lleva a la acidosis metabólica y la hipopotasemia. Las heces de los pacientes de cólera contienen altas concentraciones de vibrios (hasta 100000000 bacterias / g de heces).

Epidemiología:
La plena comprensión de la epidemiología de cólera ha comenzado a entenderse solo recientemente a pesar de todos los años de conocimiento de la enfermedad. En regiones endémicas, como en el sur de Asia, el cólera es estacional, con brotes explosivos que se producen una vez o dos veces por año, dependiendo de la región. En situaciones endémicas y probablemente dependiendo de la inmunidad subyacente en la población, los casos de cólera tienden a concentrarse en los niños de 2 a 9 años y en mujeres en edad fértil (15 a 35 años). Cuando el cólera es introducido en poblaciones que carecen de inmunidad todas las edades son afectadas. Periódicamente, las infecciones se extienden a amplias áreas geográficas en el mundo dando origen a las pandemias y causando un gran número de muertos.

Hasta muy recientemente se creía que el ser humano era el único reservorio de cólera y que la bacteria era incapaz de persistir fuera de su huésped. De acuerdo con este concepto las epidemias se producirían después de una contaminación significativa de las fuentes de agua por individuos infectados. Lo que este concepto no era capaz de explicar era la aparición casi simultánea de la enfermedad en áreas a veces distantes (lo cual sugiere la existencia de un detonante ambiental) ni la naturaleza explosiva de los brotes.

Ahora ha quedado claro que el V. cholerae vive en ambientes acuáticos los cuales constituyen su reservorio natural y forma parte de la comunidad microbiana de agua salobre, donde viven en asociación con plancton en una forma inactiva y no cultivable pero sin embargo viable y también en la llamada forma rugosa de supervivencia. En estas condiciones las cepas O1 y no O1 (pero predominantemente cepas no O1 y formas no toxigenicas de cepas de O1) coexisten. Cuando las condiciones son favorable (temperatura, salinidad, disponibilidad de nutrientes, etc.) el vibrio puede cambiar a una forma metabólicamente activa y cultivable. Desde este entorno acuático, V. cholerae entra en contacto con los seres humanos donde pueden causar infección con una alta tasa de infeccion.

Pero, ¿cómo explicar la naturaleza explosiva de las epidemias? Una nueva hipótesis sugieren que existen dos estadios bacterianos: un estadio hiperinfeccioso (HI) y uno no hiperinfeccioso (N-HI). El Vibrio cholerae se convertiría en HI en su paso por el tracto gastrointestinal humano y se excretaría en altas cantidades en las heces. La dosis infecciosa requerida sería 700 veces menor en este estadio. Las bacterias en el medio ambiente se transformarian a estadio N-HI en un tiempo promedio de 18 horas. De acuerdo con modelos matemáticos, la combinación de ambos estadios en una comunidad con malas condiciones higiénicas podría explicar los brotes explosivos que se observa con frecuencia con el cólera.

Manifestaciones clínicas y de laboratorio:
Después de un período de incubación de entre 12 horas a 5 días (más comúnmente: de 18 a 40 horas) el cólera se caracteriza por un inicio abrupto de diarrea acuosa profusa con un grado variable de deshidratación. Vómitos pueden ocurrir, y comúnmente se presentan después de la aparición de la diarrea y durante las primeras 6 a 12 horas de duración de la enfermedad clínica. La diarrea es acuosa, profusa y sin dolor. El volumen de heces puede alcanzar fácilmente de 500 a 1000 ml/h. fiebre no es una característica común y se llega a observar sólo en 5% al 20% de los casos y cuando lo hace no es usualmente muy alta. Debido a las pérdidas de agua rápida y significativa, los resultados del examen físico son consistentes con un grado variable de deshidratación: hipotensión, taquicardia con pulsos periféricos débiles, disminución de la turgencia de la piel, ojos hundidos, manos y pies arrugados, inquietud seguida de letargo, etc.

Los datos de laboratorio muestran hiponatremia, hipopotasemia (la cual puede empeorar significativamente después de que se inicia el tratamiento y la acidosis comienza a resolverse), evidencia de azotemia pre-renal, acidosis metabólica con anion gap elevado, hiperglicemia o hipoglicemia, etc. La forma más grave de la enfermedad, colera gravis, se desarrolla en una minoría de los pacientes y las formas más leves de la enfermedad pueden ser difíciles de distinguir de otras causas de gastroenteritis. Las infecciones con cepas Clásicas son generalmente más severas que aquellos con cepas de El Tor. La enfermedad clínicamente inaparente o infección asintomática oscila entre 4% y 22% de los casos, comúnmente entre los miembros del hogar de las personas con enfermedad aguda. La excreción asintomática de Vibrio puede durar de 1 a 2 semanas especialmente en aquellos pacientes que no son tratadas con antibióticos.

Diagnóstico:
El diagnóstico se logra mediante el cultivo del microorganismo a partir de las heces en medios selectivos tales como el agar thiosulfate citrate bile salts (TCBS) seguido de identificación mediante métodos bioquímicos y técnicas de aglutinación con el antisuero específico contra O1 y 0139. La microscopía de campo oscuro combinado con el uso de antisueros (que inmoviliza el vibrio) también puede ser de ayuda para un rápido diagnóstico presuntivo. Pruebas de antígeno y PCR también han sido utilizadas para el diagnóstico.

Tratamiento:
La mortalidad del cólera no tratado o incorrectamente tratado pueden llegar a ser tan alta como 50% y hay pruebas claras de que la capacitación en el reconocimiento de la enfermedad, en el calculo del grado de deshidratación, y en proporcionar adecuado y rápido tratamiento de hidratación es crucial para disminuir la mortalidad. El objetivo del tratamiento es evitar la deshidratación o restituir el nivel de hidratación apropiada. Esto puede lograrse mediante métodos orales o por vía intravenosa.

La terapia de hidratación consta de dos fases: sustitución rápida del déficit de líquido y electrolitos y mantenimiento de líquidos perdidos. La sustitución por vía intravenosa sólo se indica en casos severos.

La vía oral mediante la soluciónes de rehidratación oral (SRO) se recomiendan en casos de deshidratación leve a moderada.

El uso de antibióticos ha demostrado reducir la duración de la diarrea, la pérdida de volumen y la duración de la excreción de V. cholerae. Entre los antibióticos que pueden utilizarse se incluyen tetraciclinas (doxiciclina), trimethropim-sulfametoxazol, ciprofloaxacina y otra quinolonas, furazolidona y macrólidos como la eritromicina o la azitromicina. La resistencia a los antibióticos ha sido descrita y el nivel de resistencia a tetraciclinas en parte de la India, Bangladesh y África oriental son lo suficientemente alta como para evitar el tratamiento con este tipo de antibiótico, a menos que exista prueba de susceptibilidad. La cepa responsable de la epidemia en Haití es resistente a las quinolonas pero sensible a las tetraciclinas y la azitromicina.

Inmunidad:
La infección por V. cholerae confiere una fuerte inmunidad protectora principalmente dirigida contra el antígeno O (90%) en infecciones con V. cholerae O1 pero es débil e inespecífica tras la infección con O139. La inmunidad conferida por infecciones por cepas O1 no confiere inmunidad contra la cepa O139.

Vacunas:
Hasta la fecha, existen tres vacunas anticoléricas disponibles, todas orales, las cuales han demostrado ser seguras, inmunogénicas y eficaces. Estas vacunas han sido autorizadas y están disponibles en algunos países y son utilizadas principalmente por viajeros: 1. Vacuna WC/rBS ( celulas completas muertas de V. cholerae O1 en asociación con subunidad B recombinante de toxoide de cólera) administrada en dos dosis con una semana de intervalo entre las dosis y que proporciona protección entre 85-90% durante seis meses (disminuyendo luego), 2. Variante de la vacuna WC/rBS que no contiene la subunidad B y sólo es producida y usada en Vietnam y ha demostrado una eficacia de 66% a los ocho meses en un estudio realizado en 1992-1993 en Vietnam y 3. Vacuna CVD 103-HgR que consiste en celulas vivas atenuadas de una cepa de V. cholerae O1 genéticamente modificada y que confiere una protección de hasta el 95% contra V. cholerae O1 de ambos biotipos o serotipos con una dosis única oral.

El uso de las vacunas anticoléricas orales en situaciones de emergencia es aceptado, pero sigue siendo un reto. Las vacunas anticoléricas deben utilizarse en determinadas situaciones endémicas y epidémicas. El uso de estas vacunas debe ser solo complementario a las estrategias existentes para el control del cólera (practicas higienicas y sanitarias adecuadas y suministro de agua limpia, etc.)


Referencias:

1. Kaper JB, JMorris, M Levine: Cholera. Clin Microbiol Rev. 1995; 8: 48-86
2. Lipp EK, A Hug, RR Cowell: effects of Global climate on Infectious Disease: the cholera model. Clin Microbiol Rev. 2002; 15: 754-770.
3. Guerrant, Walker & Weller: Tropical Infectious Diseases: Principles Pathogens & Practice. 2nd Edition. Elsevier 2006.
4. Codeco CT, Coelho F. Trends in Cholera Epidemiology. PLoS Med. 2009; 3 (1) e42.